高强度他汀有益于高危患者为什么以及如何做

大量证据表明，大多数动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以及无ASCVD的高危患者都能通过大幅度降低（≥50%）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平而获益。然而，临床中这些患者接受的降脂治疗强度往往是不够的。本文探讨了这一情况出现的原因，并提出了一些改善现状的意见和建议。

高危患者从高强度他汀治疗中获益最大

随机对照试验（RCTs）发现，他汀是降低LDL-C水平和减少ASCVD事件最有效的药物。高强度他汀比中等强度他汀降低ASCVD风险的疗效增加1/3，还可降低总死亡率，适用于高风险患者。

对于基线LDL-C水平为mg/dL的患者，高强度他汀降低LDL-C水平达50%时，可相应降低约40%的ASCVD风险。对于LDL-C水平更高的患者，高强度他汀降低风险的效果更显著。因此，对于需要二级预防或一级预防的患者，AHA/ACC指南将降脂目标设定为降低LDL-C≥50%，且应当尽可能使用高强度他汀治疗。

适合使用高强度他汀治疗的患者主要包括有临床ASCVD患者（二级预防）和无临床ASCVD的高风险患者（一级预防）（如图1）。

图1适合使用高强度他汀的人群

注：ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；糖尿病（DM）高危特征包括病程长（2型糖尿病≥10年；1型糖尿病≥20年），白蛋白尿，估计肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m2，视网膜病变，神经病变，踝臂指数＜0.9。

高强度他汀使用的比例不足的原因

大量研究发现，在欧美多数ASCVD高风险患者未接受高强度他汀治疗。他汀减量或停药主要与医疗体系、临床决策和患者因素有关。通常认为，未使用高强度他汀的原因在于他汀相关的不良反应。然而，患者的临床表现可能与外界环境、预期的不良反应（反安慰剂效应）或真正的药物不良反应有关。

他汀相关性肌肉症状（肌痛）是最常见的。研究显示，门诊患者中他汀相关性肌肉症状的报告率为5%-20%，而肌酸激酶明显升高的情况很少见。横纹肌溶解症最严重的表现形式，通常由他汀使用过量所致，但发生率很低。此外，临床医生应注意鉴别他汀引起的严重肌病和罕见的他汀引起的自身免疫性肌病，后者在停用他汀后仍可持续存在。

此外，一项荟萃分析表明，与中等强度他汀相比，高强度他汀治疗与新发糖尿病风险增加相关。JUPITER研究显示，出现新发糖尿病的患者在瑞舒伐他汀组中占3%，在安慰剂组中占2.4%（P=0.01）。然而，他汀减少ASCVD的益处显著大于引起新发糖尿病的风险。如果临床医生担心有糖尿病危险因素（包括体重指数≥30kg/m2、代谢综合征、空腹血糖≥mg/dL、糖化血红蛋白6%-6.4%）的患者使用高强度他汀治疗会出现新发糖尿病，可考虑使用依折麦布+中等强度他汀，并嘱患者控制体重。

高强度他汀的耐受性良好

研究发现，在有他汀相关性肌肉症状的患者度过了他汀洗脱期后，再次给予安慰剂或他汀治疗，相当多的患者（30%-40%）在重新使用他汀后没有出现肌肉症状。

此外，临床研究显示，高强度他汀与中等强度他汀的耐受性相似。一项RCT结果显示，肌肉症状与阿托伐他汀的剂量无关。JUPITER研究发现，与安慰剂相比，高强度瑞舒伐他汀（20mgqd）引起的不良反应并不多见。因此，中等强度他汀比高强度他汀的总体耐受性更好的观点并没有RCT的数据支持。

一些研究者主张使用中等强度他汀作为起始治疗，如果患者耐受性良好，再逐步增加剂量。然而，由于大多数患者都能耐受高强度他汀，除了患者偏好因素外，从低到中等强度逐步向上滴定他汀的方式并没有其他可靠的依据。但如果开始服用高强度他汀的患者的确出现了他汀相关的不良反应，就应该及时减量。

不能使用高强度他汀时的降脂策略

如果由于某种原因，患者不能使用高强度他汀，只能用低强度或中等强度他汀，则可加用非他汀类药物以强化降脂治疗。可用的非他汀类药物包括依折麦布、胆汁酸螯合剂、PCSK9抑制剂，其中依折麦布是最常用的药物。IMPROVE-IT研究发现，与单用中等强度他汀相比，中等强度他汀+依折麦布可以更显著地降低ASCVD风险。此外，对于只能耐受低强度他汀的患者，可加用依折麦布和胆汁酸螯合剂，这一方案降低LDL-C的效果高强度他汀基本一致。

对于少数ASCVD患者不能耐受任何剂量他汀治疗的患者，可使用PCSK9抑制剂。对于这部分患者，PCSK9抑制剂的有效性和耐受性都较好。此外，AHA/ACC指南推荐，在使用最大剂量的他汀+依折麦布治疗但降脂效果仍不达标的极高危患者中，可使用PCSK9抑制剂。而ESC/EAS血脂异常指南则为ASCVD患者指定了双重降脂目标，即LDL-C水平降低≥50%且低于55mg/dL，这一目标使得PCSK9抑制剂有了更大的使用空间。

ESC血脂异常指南推荐Icosapentethyl（一种已获得FDA批准ω-3脂肪酸类处方药）作为高甘油三酯血症患者在他汀治疗效果不佳后的二线治疗。最近有一项RCT发现，在使用他汀治疗的ASCVD、高甘油三酯血症和糖尿病患者中，Icosapentethyl可减少ASCVD事件达25%。然而，ω-3脂肪酸的作用机制尚不清楚，其他一些RCTs并未得出ω-3脂肪酸可使患者获益的确切结论，其有效性还需要进一步试验的证实。

年，FDA批准了bempedoicacid在杂合子型FH和ASCVD患者中的应用。当bempedoicacid与最大耐受剂量的他汀联用时，可将LDL-C降低15%-20%。美国FDA最近批准了一种用于高风险患者的降脂方案，即mgbempedoicacid+10mg依折麦布，这一治疗方案可以使LDL-C降低约38%。但由于bempedoicacid的长期安全性和有效性尚未在RCT中得到证实，该药物目前还不属于一线疗法。

小结

大量可靠的证据表明，多数ASCVD高危患者可通过大幅降低LDL-C≥50%而获益。然而，但这类患者通常由于发生率不高的不良反应而没有接受高强度他汀治疗，使降脂带来的心血管事件减少的益处大打折扣。对于ASCVD高危患者，临床医生应该尽可能使用高强度他汀以降低LDL-C水平，并定期监测疗效，在没有确切不良反应发生的情况下坚持治疗。中等强度他汀联合依折麦布、胆汁酸螯合剂或bempedonicacid也可作为备选方案。对任何剂量他汀都不耐受的ASCVD患者，应考虑使用PCSK9抑制剂。

文献来源：ScottM.Grundy,NeilJ.Stone,RogerS.Blumenthal,etal.High-IntensityStatinsBenefitHigh-RiskPatients:WhyandHowtoDoBetter.MayoClinicProceedings.September14,.