维生素D在抗肿瘤发生发展中的作用

医院的专家最新发表的文章中阐述了维生素D在抗肿瘤发生发展中的作用。维生素D是一种可从食物中获得的脂溶性维生素,同时体内胆固醇可被氧化为7-脱氧胆固醇,后者经紫外线照射转变成维生素D。它是一种强效类固醇激素的前体,在肝脏和肾脏经过代谢后合成具有生物活性的骨化三醇,骨化三醇与维生素D受体(VDR)结合,进而可发挥多种生物学效应;而骨化三醇作为维生素D的类似物,其在血清中清除速率很快,对钙稳态影响极小,被广泛应用于钙及磷酸盐的代谢调节中。在过去几十年的相关研究中,有越来越多的证据表明低阳光照射及维生素D的缺乏与患癌风险的增加有关。大约在80年前,人们首次发现阳光照射与北美癌症发生率和死亡率呈负相关。后来,在年和年,流行病学研究报告分别首次将低阳光照射与结肠癌和前列腺癌的高风险联系起来,这表明维生素D作为阳光照射的替代物可以预防结肠癌和前列腺癌。自此关于维生素D与癌症相关性的假说就被提出。一些人群研究显示，血清中25-羟基维生素D(25-OH-D)水平和人群结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌患病率呈负相关。维生素D的缺乏有助于肿瘤的发生及进展这一观点日益明显,所以,保持血清中足够浓度的维生素D有可能有益于癌症的预防及治疗。

随着越来越多的流行病学和临床研究观察到维生素D在癌症预防和治疗中的有益作用,人们提出了不同的机制来解释其抗癌作用。越来越多的数据表明,维生素D可以调控肿瘤发生的整个过程,包括肿瘤的发生、转移以及细胞与微环境间的相互作用,这些机制包括细胞增殖、分化、凋亡、自噬以及上皮-间充质转化、血管生成、抗氧化、炎症和免疫系统等细胞微环境相互作用的调节。肿瘤的起始阶段和发展阶段在肿瘤的生长过程中至关重要，而维生素D在肿瘤起始和发展阶段的多种作用。

1起始阶段:抗炎、抗氧化和DNA损伤修复

肿瘤的发生是正常细胞发生不可逆的基因突变,进而诱导转化为异常新生物的过程。有研究表明,维生素D在肿瘤启动阶段通过抗炎、抗氧化以及DNA损伤修复发挥关键性的抗肿瘤作用。

1.1抗炎作用

慢性炎症可通过活性氧和炎症部位分泌的细胞因子对组织进行破坏和重塑。目前公认的观点是,慢性炎症是肿瘤发生的主要原因之一。而维生素D至少可以通过4种机制发挥抗炎作用。

第一，维生素D在乳腺癌细胞中通过抑制环氧化酶-2(COX-2)、前列腺素(PG)受体的表达，达到抑制炎症反应的目的。同样的，在前列腺癌细胞中，维生素D也可降低COX-2、PG受体EP2和FP的表达水平。

第二，维生素D可以抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)介导的促炎信号通路。在正常前列腺上皮细胞和前列腺癌细胞中,骨化三醇通过诱导MAPK磷酸酶-5(MKP-5)的表达进而抑制p38MAPK的磷酸化和活化，从而抑制白介素-6(IL-6)等促炎细胞因子的产生。

第三,维生素D还可以抑制核因子κB(NFκB)信号通路。在免疫细胞如巨噬细胞、B细胞以及T细胞中,维生素D可通过抑制NF-κB信号通路从而影响肿瘤细胞的炎性环境。

第四,维生素D可以调节免疫细胞和癌细胞的相互作用,抑制促炎细胞因子的产生。对外周血单核细胞(PBMCs)和结肠癌细胞进行共培养实验发现,维生素D治疗可显著降低促炎细胞因子的产生,如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6和白介素-10(IL-10)，这表明维生素D在肿瘤细胞微环境中发挥着抗炎作用。

1.2抗氧化防御和DNA损伤修复

活性氧通过促进DNA突变、诱导细胞增殖、引发促炎反应等机制在肿瘤发生的许多方面发挥着关键作用。因此，维持抗氧化防御系统的正常运作应是防止肿瘤发展的关键步骤。维生素D不仅在机体抗炎过程中发挥着关键作用,同时也是氧化应激和线粒体呼吸功能的关键控制者之一,而维生素D的缺乏会损害线粒体功能,从而加重氧化应激。当机体维生素D充足时,许多细胞内与氧化应激相关的活动被抑制,而血清25-OH-D浓度低于一定值时则不能抑制氧化应激,此时细胞的氧化损伤将加重。同时，由维生素D调节的核因子E2相关因子2(Nrf2)水平与线粒体活性氧的积累呈负相关,Nrf2在保护细胞免受氧化应激损伤方面起着关键作用。来自人群的随机对照临床试验结果表明，人体每天补充维生素D可以减少DNA的氧化损伤,这表明维生素D能保护人体DNA免受氧化应激引起的损伤。在活性氧诱导的DNA损伤中,维生素D发挥的保护作用,可归因于它参与此过程中多种酶的表达。骨化三醇可分别诱导前列腺上皮细胞和雄激素敏感前列腺癌细胞(LNCaP)中超氧化物歧化酶1(SOD1)和超氧化物歧化酶2(SOD2)的表达。此外，骨化三醇可诱导硫氧还蛋白还原酶1(TXNRD1)的表达,TXNRD1可降低硫氧还蛋白在前列腺癌和乳腺癌细胞中的抗氧化功能。同样也有实验表明,骨化三醇可诱导葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的表达,G6PD产生的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)可促进前列腺癌和卵巢癌患者机体谷胱甘肽(GSH)再生。维生素D除了通过增强机体抗氧化能力来防止DNA损伤外,还可以直接调节DNA损伤修复过程。研究表明,维生素D增加了参与DNA损伤修复的基因如乳腺癌细胞中的p53,增殖细胞核抗原(PCNA),乳腺癌1号基因(BRCA1)等基因的表达。维生素D还可以抑制p53结合蛋白1(53BP1)在乳腺癌细胞中的降解。因此,维生素D可以通过抗炎、抗氧化和DNA损伤修复功能来预防肿瘤起始阶段的基因突变。

2发展阶段:参与细胞增殖/分化和凋亡/自噬

即使在肿瘤起始阶段已经发生基因突变的细胞中,维生素D仍然可通过抑制细胞增殖、诱导细胞分化和细胞死亡来阻断肿瘤的发展,从而发挥其抗癌特性。

2.1细胞增殖和分化

维生素D的代谢产物20-OH-D3、20-OH-D2、1,20-(OH)2-D3以及20,23-(OH)2-D3均可通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞分化从而发挥抗癌作用。维生素D所具有的抗肿瘤细胞增殖特性是由多种机制介导的,包括调节生长因子、细胞周期和信号通路。维生素D通过细胞周期蛋白/周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物抑制视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化,通过诱导CDK抑制剂和抑制c-MYC基因,从而阻滞细胞从G0期向G1期的过渡。此外,维生素D还可通过减少转录因4β(TCF4β)连环蛋白复合物的形成或增加Wnt拮抗剂Dickkopf-1(DKK-1)的表达,从而抑制Wnt/β-catenin信号通路。并且,维生素D可增加叉头转录因子O3/4(FoxO3/4)的表达,触发参与细胞周期阻滞和抗增殖的靶基因的转录。还有研究显示,维生素D可诱导转化生长因子-β(TGF-β)及其受体的表达,TGF-β是上皮细胞增殖的强抑制因子,同样的,在结肠癌细胞中,维生素D可通过TGF-β使上皮间质细胞转化的作用变弱。此外,维生素D在肿瘤细胞中发挥抗增殖和诱导分化的作用主要还可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、MAPK、NF-κB和Ca2+信号通路实现。

2.2凋亡和自噬

维生素D诱导的细胞凋亡主要通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL及上调促凋亡蛋白Bax、Bak、Bad的表达来介导。此外,也有报道表明维生素D可以通过招募Ca2+依赖的凋亡效应因子来启动凋亡事件。维生素D同样可以通过增加同源性磷酸酶的表达从而抑制AKT介导的抗凋亡信号通路。自噬是一个分解代谢过程,在细胞存活和非凋亡型细胞死亡中都起着重要作用。越来越多的数据表明,在癌细胞中,维生素D可以促进细胞通过自噬的模式从存活转变为死亡,还可诱导细胞毒性或细胞静态自噬,使放疗增敏。维生素D诱导的自噬细胞死亡可归因于自噬相关基因beclin1的上调。同时,CDK抑制剂可能参与了维生素D介导的自噬细胞死亡。此外,维生素D还可以通过诱导DNA损伤诱导转录因子4(DDIT4)的表达来诱导自噬。

3以维生素D为基础的癌症治疗:未来的方向

尽管目前仍缺乏足够的临床随机对照试验数据,但一些流行病学、临床前和体外实验数据均表明,激活维生素D信号通路可能是预防和治疗癌症的一种有前途的策略。因此,一些针对维生素D代谢的治疗干预措施已被研究和开发以用于癌症治疗。有学者研究发现,维生素D能够增强传统抗癌药物比如各种抗代谢药物及铂类药物的作用,因此维生素D被证明是联合化疗有希望的候选药物。除此之外,肿瘤治疗中人体对药物耐药是肿瘤进展的主要原因。因此,如何克服耐药是目前科学家面临的最大挑战。据报道,维生素D可提高口腔鳞癌对顺铂的敏感性、乳腺癌对他莫昔芬的化疗效果。然而,以维生素D为基础的癌症治疗存在一些潜在的局限性,因此在设计治疗策略时应予以考虑。维生素D信号系统激活的一个潜在风险就是高钙血症,这可能会对机体健康产生严重的影响。为了将高钙血症的影响降到最低,研究人员正致力于开发维生素D受体激动剂,这些激动剂在诱导高钙血症方面效果较弱,同时还能保持与骨化三醇类似的抗癌活性。

4小结

细胞试验、动物研究以及人群试验研究均揭示了维生素D在抗肿瘤中发挥的作用。癌症代谢的相关研究表明,许多致癌信号通路都通过代谢通路来调节代谢酶的表达和\或活性。维生素D通过肿瘤起始阶段的抗炎、抗氧化和DNA修复损伤作用,以及在发展阶段调节肿瘤细胞增殖以及分化过程中的代谢通路从而发挥抗肿瘤特性。而致癌信号通路很可能也能够调节维生素D代谢和功能相关酶的表达和/或活性。解开这些致癌通路和维生素D代谢途径的复杂网络,将有助于了解癌症中维生素D的代谢过程,也为癌症治疗提供了新的希望。随着世界范围内人们预期寿命的增加,癌症发病率和死亡率也随之升高，年约有万新发癌症病例和近万癌症患者死亡。癌症的治疗费用昂贵,对于发达国家而言尚且是一种经济负担,那么对于发展中国家的大多数人口而言甚至是不堪重负。因此,为了降低经济成本,我们迫切需要将癌症预防和治疗相结合。在这种情况下，维生素D作为一种廉价且易于获得的天然化合物则可能将是未来预防和治疗癌症的一个有潜力的药物。

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