孤儿药诞生记丨预防视网膜脱离术后PVR,

　

背景导读

　

在过去的几十年中，玻璃体视网膜手术取得了巨大的进步。现有的微创显微器械、每分钟10,至20,转速的玻切机和手术辅助剂（过氟-N-辛烷、气体和硅油）以及数字化玻璃体切割手术（DAVS）平台等使现代玻璃体视网膜手术的安全性和疗效都大大提高，但增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）至今仍困扰着我们。

PVR的发病特点与机制PVR发生在5％到10％的孔源性视网膜脱离患者。PVR是在视网膜裂孔和脱离之后作为一种修复过程而产生的，其特征在于神经胶质细胞或视网膜色素上皮细胞迁移，导致视网膜前或视网膜下膜增殖。手术修复后增殖膜的收缩是原发性视网膜脱离手术失败的最常见原因。PVR的危险因素PVR的发生率可因外伤或巨大视网膜裂孔继发的视网膜脱离而显著增加。此外，能增加PVR风险的危险因素包括术前PVR、视网膜脱离的程度、视网膜裂孔的数量和程度、脉络膜脱离、玻璃体积血和视网膜脱离的持续时间等。PVR已显示与多种细胞因子、趋化因子和生长因子以及其他细胞外基质蛋白相关。PVR的治疗PVR引起的视网膜脱离需要手术治疗以达到解剖学稳定的状态。视网膜前和视网膜下的膜剥离、内界膜的剥离、松弛性视网膜切除术，过氟-N-辛烷液和硅油都是我们用于成功治疗PVR的重要方式。PVR的一级预防将代表玻璃体视网膜手术领域的重大突破。PVR预防性候选药物包括糖皮质激素、视黄酸、5-氟尿嘧啶、血小板源性生长因子、VEGF、肝素等，都因效果不确定而未被广泛应用。甲氨蝶呤治疗PVR的Ⅲ期临床试验启动，孤儿药前景可期使用玻璃体内注射甲氨蝶呤预防和治疗PVR的基本原理是基于甲氨蝶呤抑制炎症并抑制细胞复制，这两者都是PVR发病机理中的关键。PVR通常在外科手术修复后数周至数月内出现，因此应在整个风险期内反复注射，而不是在手术时一次注射。年，美医院的医学博士DeanEliott和医学博士TomaszStryjewski进行了一项临床Ⅰb期试验，已确定在视网膜脱离复位术后高风险PVR患者每周两次玻璃体内注射甲氨蝶呤的安全性和耐受性。年12月，这项“了解视网膜脱离”（GUARD）的多中心随机对照Ⅲ期临床试验开始招募患者。旨在研究ADX-（0.8％玻璃体内甲氨蝶呤，Aldeyra制药公司）预防因PVR引起的复发性视网膜脱离复发的疗效。ADX-已获得美国FDA的孤儿药和快速通道认证。

GUARD研究详情

研究方案研究的第一部分将招募大约名患者。第二部分招募到名患者。将患者按1：1随机分配给ADX-或对照组。治疗组患者在手术结束时或术后第1天接受玻璃体内ADX-注射治疗，后面8周每周接受一次治疗，然后每隔一周接受治疗直到术后16周。因此16周内共进行了13次ADX-注射。研究者可酌情使用玻璃体内染色，巩膜扣带，视网膜松解切除术、重水和激光，所有患眼都接受硅油填充，术后每天至少使用四次润眼药水或药膏，禁用局部或全身糖皮质激素，第24周后可取出硅油。入组和排除标准GUARD试验招募复发性视网膜脱离而行玻璃体切除术的患者，这些患者的视网膜成像记录出现星状折叠，或因视网膜脱离导致的开放性眼球损伤。排除标准包括无光感视力、视网膜前膜、严重非增生性糖尿病视网膜病变或增生性糖尿病视网病变、严重干眼或角膜疾病、青光眼、对甲氨喋呤过敏及不足18岁的患者。手术过程玻璃体切除手术使用小口径系统（23、25或27号）进行。如果眼睛为有晶状体眼且晶状体透明，则可以保留晶状体。如果存在白内障，可以由术者酌情进行晶状体摘除并切除晶状体囊，允许植入后房IOL。如果是人工晶状体眼，则可以由术者自行决定是否将IOL取出。无晶状体眼患者则不允许接受二次人工晶状体植入。研究终点试验主要终点是随机分组后24周内因PVR需要再次手术而导致的视网膜脱离率。需要再手术的视网膜再脱离定义为OCT证实中央凹下视网膜脱离并伴有周围脱离的视网膜下液，或彩色广角成像发现必须再手术区域中的复发脱离。次要终点是从术前检查到第24周的BCVA（最佳矫正视力）变化。研究进展目前该研究尚在进展当中。16周内进行13次玻璃体内注射，或考虑引入缓释系统减轻治疗负担PVR是原发性视网膜脱离手术失败的主要原因，一直困扰眼科医生和患者。PVR的病理生理学机制很复杂，涉及多个靶点。治疗PVR的玻璃体内注射甲氨蝶呤的初步研究结果促成了GUARDⅢ期试验的启动。预计该试验的结果将阐明这种潜在治疗方法对继发于晚期PVR或眼球开放伤的孔源性视网膜脱离患者的疗效。尽管在16周的时间内进行13次注射的治疗负担很重，但这项研究中的概念验证可能会引导缓释植入物或其他药物缓释系统的研发。我们将继续 　　版权属《国际眼科时讯》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容，须经本网同意并在文章顶部注明“转自《国际眼科时讯》”

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