201607关于常染色体退变性视网

　题：针对常染色体退变性视网膜色素变性的一个无意突变进行的纯合子定位和全基因组测序关联分析英文题：HomozygosityMappingandWhole-GenomeSequencingLinksaMissenseMutationinPOMGNT1toAutosomalRecessiveRetinitisPigmentosa；作者：陈垣崇等；单位：台湾台北中央研究院生物医学科学研究所）视网膜色素变性（RP）是一种视锥和视杆光感受器逐渐丢失的遗传性疾病。RP患者夜视能力最先丧失，随后是周边和中央视力，甚至全盲。世界上每人中就有1人受RP困扰，且其表型和遗传多样性使其具有着多种不同的症状和的遗传模式。尽管目前已明确了80多个基因可引起RP的形成，但这些基因却仅占所有RP病人病因的60%。因此，台湾陈垣崇教授旨在明确5个患有常染色体退变性视网膜色素变性家族的遗传因素，进一步明确RP的遗传多样性。方法如下，陈教授对这5个家系中的35个成员采用全基因组单核苷酸多态性基因分型来标记其中所有患者均含有的纯合区域。然后对其中一位患者进行全基因组测序，如此来明确纯合区域内在POMGNT1上的一个新的突变位点，这一位点可用Sanger测序来进一步确认，并对所有的家系成员进行测序。最后将突变和正常的POMGNT1表达在不同的细胞上并检测酶活性。结果显示，在所有17位患者中，都有一个在1p34-p33染色体上的1.8Mb的纯合区域。全基因组测序也发现了一个在此区域内POMGNT1上的无意突变，且这一突变也表现出了与该疾病表型共分离的现象。携带此无意突变的突变蛋白相较于正常蛋白，其POMGNT1的酶活下降了近80%。因此，陈教授认为他们发现了一个在POMGNT1上可引起常染色体退变性视网膜色素变性的新突变，也增加了这一视网膜疾病的遗传多样性。POMGNT1编码了在O-甘露糖糖基化中的一个糖基转移酶，并被证实与一组称为抗肌萎缩相关糖蛋白肌病的先天性肌肉萎缩性疾病相关。陈教授团队的研究证明，O-甘露糖糖基化参与了视网膜色素变性，并且也为POMGNT1突变并不参与肌肉萎缩症举出了示例。（杨莉报道）PURPOSE:Toidentifythegeneticcauseinfivefamilieswithautosomalrecessiveretinitispigmentosa,ageneticdisorderinvolvingretinaldegenerationandvisuallosswithhighgeneticheterogeneity.METHODS:Weperformedwhole-genomesinglenucleotidepolymorphismgenotypingon35membersfromthefivefamiliestomaptheregionofhomozygositysharedbyallpatients.Whole-genomesequencingwasthenconductedononeofthepatientsandanovelvariantwasidentifiedinPOMGNT1fromthehomozygousregion,whichwasconfirmedbySangersequencingandsequencedinallfamilymembers.Mutantandwild-typePOMGNT1wereexpressedinheterologouscellstoassessenzymeactivity.RESULTS:A1.8-Mbhomozygousregionwasidentifiedat1p34-p33sharedbyall17patients.Whole-genomesequencingrevealedanovelmissensemutationinPOMGNT1(c.AC,p.LeuArg)fromthishomozygousregion,whichwasshowntoco-segregatewithdiseasephenotype.Themutantproteincarryingthismissensemutationshowedanapproximately80%decreaseinPOMGNT1enzymeactivity







































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