庞继景教授解答视康之家医患互动微信群病友

庞教授，您好！首先很高兴向您请教有关基因治疗遗传性视网膜疾病的问题。我们视康之家医患互动群病友有如下的问题请您在百忙之中帮忙解答。

1、请问庞教授！贵院现正在针对哪几种基因突变进行研究？进展如何？预计何时开始临床试验？目前遇到的主要困难又是什么？

解答:大多数病友可能不是特别清楚。我们做基因治疗是有一个固定的程序的。就是先做临床前实验，然后再做临床试验。通过临床实验证明我们临床前研究时开发出的治疗这个病的药物安全有效后才能在监管部门批准后正式上市应用。这其中重要的一步就是在进行人体实验之前首先要在动物身上测试开发出来的药物安全性和有效性。这部分工作很多时通过大学等研究机构的科学家完成的。如果新药安全又有效，也有市场前景。我们就可以通过一个愿意投资的生物公司或制药公司，进行人体临床试验。在做之前呢，我们还要把相关的临床前动物实验数据送到国家药监局这个监管部门。药监部门同意后才能进行人体临床试验。我在美国研究的主要包括雷柏氏先天性黑曚（RPE65基因突变），全色盲（CBGA3和CNGB3基因突变），视网膜色素变性（Pde6b基因突变），蓝色单色视等病的早期临床前药物研发。目前大部分已经在国外进入临床试验。其中治疗雷柏氏先天性黑曚2型的卢克斯特纳（Luxturna）药物已经在美国正式上市。

在国内，目前遇到的主要问题就是融资的问题。因为国外做的这些，技术上比较成功的小的病种，在国内病人比较少，投资公司考虑到收益的问题，就有一定的犹豫吧，所以我们在游说投资者的同时，也在通过各种渠道筹措资金。这是一个造福社会和对患者有好处的事情，我相信会有越来越多的有识之士加入我们。但患者及家属也不能太着急。这是个主要的问题。技术上问题也有，但不是特别多。主要是基因较大和显性遗传的效果还有待提高。但最近随着基因编辑技术的应用，已经看到了曙光。同时有些技术上基本没问题的项目，国内有基因诊断的患者又非常少。目前我任职的厦门大学附属厦门眼科中心研究所的建设正在按计划进行。待今年下半年建成后，我们会加速进行适合中国国情，也就是在中国有较多病人药物的研发。

2、你们现在主要针对基因突变人数较多的在研究，那么基因突变人数较少的何时才可以研究呢？比如CERKL和RDH12。

解答:这种说法其实是一个误解。因为基因治疗是一个新生事物，是一个比较前沿的一个技术，对很多突变疾病的发病机理和治疗方案还没有一个成熟的答案。我们目前做的这些临床前动物研究不是针对人数较多的病种才进行研究，是根据哪个突变疾病在科研中发现的问题能先解决，技术上哪个基本可行，我们就先做哪个。有些疾病的研发甚至可以用科学家的特殊基础研究经历和机缘巧合来解释。这就是为什么有人说你们研究的这些病为什么病人这么少呢。比如RPE65突变的治疗就是因为有一个特殊的历史机遇：有一个比较好的大动物模型，证明了这个病理论上和实践上都是基因治疗的较好靶点，加上当时特殊的大环境，使我们从美国国立卫生研究院拿到了万美元的科研资助。结果我们就先把这个RPE65这个概念性治疗的范例先做出来了。当然不是因为RPE65突变的病人多，我们才研究，就是一种机遇吧。这个临床前研究获得突破了，很多商业公司为了率先进入这个领域就开始进行这个病的临床试验了。当然目前已经有越来越多的临床前动物试验获得了满意的效果，在这种情况下，我们找融资的时候，在每个项目基本都安全有效的前提下。商业公司从商业回报的角度考虑会对病人数较多的进行优先投资。以后技术上没问题，病人数又较多的突变，确实可能比较快的进入临床试验。但是对我们科研开发来讲，我们是成熟一个就研究开发一个，具体哪个能先做成可以上市的基因治疗药物，这个可能和病人数有关系。但是我们就是通过科研把这些技术瓶颈都给去除了，这是我们科学研究的使命。做药是另一回事。比如你说的CERKL和RDH12。可能在临床前研究方面还有一些需要解决的问题。所以说呢，可能还要等一段时间。但不会太久。

3、针对ABCA4基因突变引起的青少年黄斑变性目前国内外临床试验进展到什么程度？

解答:ABCA4基因突变是造成青少年黄斑变性的一个主要病因，这个病我们也叫stargardt病。这个基因的发明者和最初的动物试验的临床前研究参与者都和我很熟，所以我比较清楚这个病基因治疗存在的问题。主要问题就是基因太大，放不到腺相关病毒载体里面。这样的话就只能退而求其次放到慢病毒里面。所以说它的研发就慢了一些，而且因为考虑到慢病毒的安全性，临床一期的安全性试验做的比较仔细，谨慎。从这个最低的剂量开始到中等剂量花了较长时间。他们现在已经做到高剂量了。就是检测准备用于后期治疗用高剂量载体的安全性。我去年末参加美国眼科学会的时候，也和相关专家谈了这个病临床试验的进展，知道有不错的效果。但是要得出安全且有效的结论，还需要一些时间吧。估计是一年左右能有一期安全性报告出来。这个报告如果没有问题，那二期就很快了，现在视网膜遗传病的基因治疗临床试验总体趋势是越来越快。观察时间越来越短，包括三期临床实验的时间。如果一期试验结果没问题，以后安全性和疗效也没有问题，那就很快会进入3期临床试验了。

4、众所周知，基因检测是基因治疗前必做的一个环节，但不少病友出现了多次检测未果或结果不一样的情况，导致了很多人不愿去做检测，请问出现这种情况，除了工作人员人为失误或技术还有提升空间以外，其他造成这种情况的原因有哪些？

解答:我们知道大部分遗传性视网膜疾病都是由基因突变引起的，但是概率也不是%。想要提高基因检测的阳性率，要注意以下几点，第一，临床诊断一定要准确，医院面对这类罕见病往往是没有经验的，因为医生可能一年就见过几个这样的病例。如果眼睛出现一些似是而非的症状，医生就草率的诊断为视网膜色素变性，临床诊断错误了，那么基因检测，当然查不出致病突变了。第二，即使临床诊断正确，也不是百分之百的视网膜遗传病都能检测出突变基因，目前国际上平均检测率不到60%。我这边基因检测阳性率能够达到75%以上。这主要是因为两点：1.因为我对患者进行基因检测前的临床检查比较全面，临床诊断比较慎重；2.我们这里和多家基因检测公司合作，如果第一次检测没有检测出突变基因，我们会根据基因检测报告，根据科研需要将样本送往其他有合作关系的基因检测公司利用不同的检测技术进行复测。这也是我们每次给患者抽血时都留四管血样的原因。以前有一个厦门病人我曾连续联系了四家检测公司，最后才得出阳性结果。但是为什么还是有一部分人检测不出来呢？原因有以下两点，第一，比如30年前只能检测出几个致病基因，阳性率很低。年，我知道的一个中国家庭花了近10万美元在美国才检测出rpe65这个突变基因。但现在只要几千块人民币甚至更少，技术在进步，方法在提高，从当初的百分之几的检测率，到现在的百分之六十，百分之七十。甚至80%也不是梦想。视网膜遗传病的基因检测，从当时只能检测出几个致病基因，到现在可以检测出近个致病基因。但是不管技术如何提高，还是会有一部分人检测不出致病基因突变来。原因一个是还有些没被发现的新的致病基因。这个随着时间的推移会有越来越多的突变基因被发现；再一个就是可能少数病人在基因层面上是没有问题的，而是他们蛋白质的结构等出现了问题，进而造成功能障碍。这类问题通过基因检测是检测不出来的。从科学的发展看，以后如果基因检测没有检测出致病的突变基因来，我们会在蛋白质功能或者结构上面找问题，从表观遗传学方面进行检查。科学上我们追求的是达到%的检测阳性率。但我们在相当长的时间里，将会是在追求理想的路上。

5、大多数病友都出现了眼睛雾茫茫的状态，这种情况是什么原因引起的？有什么好的方法可以治疗或者缓解控制？

解答:很多病友出现了眼睛雾蒙蒙的状态，这种情况是一个较普遍的现象，因为绝大部分视网膜遗传病，最后的结局都是视细胞的变性和逐渐死亡。在视锥细胞没有完全死亡之前变性过程中的时候，比较容易出现这种现象。尤其是年龄比较大，病程比较长的患者，他又有可能增加一些因为玻璃体浑浊，晶体浑浊，就是我们所说的白内障，加重这个雾蒙蒙的状态。但是总体来讲这是由基因突变病因造成的视细胞，特别是视锥细胞，在迈向变性死亡的过程中出现的问题。比如有些显性遗传病，基因突变造成其生成的异常蛋白产物对细胞明显有毒，造成细胞死也是不可避免的。这种情况下即使你用了营养药，营养因子，但不从病根儿上解决造成细胞变性死亡的原因，你不把这个病因去除的话。最终还是解决不了视细胞死亡的问题。虽然听起来有些残酷，但这就是事实，希望大家能理解，不要病急乱投医。我之所以现在敢讲这些残酷的现实，不是为了给你们这些患者泼冷水。是因为我相信将来基因治疗是能够解除很多视网膜遗传病病根儿的真正有效的治疗手段。

6、目前国外已有了上巿和即将上市的基因药物，贵院是否有直接引进的意愿，如引进这些药物在国内是否还要进行临床试验？

解答:国外现在确实有了治疗雷柏氏二型先天黑蒙RPE65的药物上市，治疗无脉络膜症的药物估计在两年之内也能上市。我们现在和很多国外的基因治疗公司都有联系。但是因为中国的基因检测开展得比较晚，医药市场和国外相比还不是很规范，我们需要进一步努力参照国际标准，健全规范视网膜遗传病临床试验的流程。目前国外这类新药上市一般是现美欧，再亚洲。现在我们也在和国外公司及国家监管部门努力沟通，力争在引进药物方面简化流程，做到直接用药，包括利用国家对某些医疗特区的优惠政策尽快造福中国患者。我们也会努力创新治疗模式，尽快让稀有突变的中国病人得到治疗。

7、请教庞教授。有不少病友听说基因治疗手术有造成视网膜脱落的风险？这种风险是否会给我们本身已变薄的视网膜带来隐患？另外，请您简单的介绍一下，基因治疗手术的细节流程。

解答:目前基因治疗方法是把载体悬浊液注射到眼睛里面。现有两种方法，第一种是注射到玻璃体腔，比如目前进行的雷柏氏遗传性视神经病变，视网膜劈裂症和光遗传学基因治疗。第二种是注射到视网膜下腔，比如rpe65基因突变造成的雷柏氏先天性黑曚的基因治疗和大多数其他视网膜遗传病的基因治疗。如果注射到视网膜下腔，注射的剂量又比较大的话，确实会出现短暂轻微的视网膜脱离。但是我们医生也有办法，避免引起有严重后果的视网膜脱落。因为注射进去的药物液体，很快就会弥散，只要不明显影响黄斑区中心凹，风险是比较小的。经过训练有经验的医生一般不会造成这种情况。目前在国外，基因治疗只能在指定的区域性治疗中心进行，医院里面的医生，都是非常有经验的，能够做到很好地控制风险。因为很多晚期病人的感光细胞死亡比较多，视网膜确实比较薄了。所以，视网膜下腔的注射尤其是涉及到黄斑中心凹会有一定的风险。相对来说，玻璃体腔的注射会比较安全。应用也比较普遍。比如目前治疗老年性黄斑变性新生血管的康柏西普眼内注射液，玻璃体腔注射这类药物已经比较成熟了。所以将来随着技术的进步，基因治疗时通过更安全的玻璃体腔注射会逐步得到更加广泛的应用。

8、庞教授您好，基因疗法是遗传性眼病治疗的最好途径，能否可以以您为首，聚集更多这方面的专家教授，可以有一个国家级别层面的视网膜遗传眼病诊疗中心，从而更快的推动遗传性眼病基因治疗的发展。除基因疗法外，您认为还有哪些办法可以最早在这种眼病的治疗上有所突破？

解答:谢谢大家的鼓励。虽然任重道远，但这确实是我将来努力的方向。我们在美国时，发现一个有趣的现象。因为研究这个病是一个比较新的方向，早期很多优秀的科学家为了克服科学难题，都愿意合作，我们知道，先天性黑蒙临床前实验最早就是两个大学的科学家合作研究成功的。但做成以后，因为名利问题，很快就分道扬镳各做各的了，当然这里可以看到资本和利益的影子。如果双方继续强强合作，我相信一定可以做的更快，更好，更早。所以，我回国前就有想法把国内相关的科学家联合起来，使中国的眼科基因治疗尽快发展起来。我也不会忘记自己的梦想。但我认为目前更重要的是做好自己的事情。我相信以我对视网膜遗传病总体上的理解和经验，以厦门大学附属厦门眼科中心遗传性眼病诊疗中心的基因检测及遗传咨询为切入点，以附属眼科研究所的临床前研究为核心，以基因治疗临床试验及商业开发为长期目标，在全国患者的大力帮助下一定会在这一领域越做越好。也一定会把更多的志同道合者凝聚在一起，建立起具有国际水平的视网膜遗传病基因诊断及治疗中心，尽快造福于中国患者。

目前我们和国内多家基因检测机构有合作，每家都有不同的侧重，以利于有更好的检测阳性率。而且我们也成立了基因治疗药物开发公司，从事视网膜遗传病基因治疗药物的研发。我相信，未来五到六年，一定可以研发出可以叫中国患者受益的基因治疗药物。而且不是只让少数人用得起，应该是对大多数病人都有帮助的药物。希望大家有信心，我在国外多年，了解国外在这类疾病研发方面的最新进展和发展方向。对于视网膜色素变性，目前除了基因治疗外，包括干细胞治疗在内，无论是理论上还是实践上，要想具备治愈这类疾病的基础和条件，都还有很长的路要走。目前的临床试验更多的是作为一种支持和辅助疗法。当然科研的灵魂就是大胆探索，但也需要谨慎求证。同时，在医学研究上要有更多的安全性考虑。没有临床前研究和科学数据的支持，直接进行人体试验风险还是很大的。我认为，这方面，还是要慎重和严谨。很多对行业造成重大损失的突发问题都是在形势一片大好的时候，浮躁冒进不讲科学造成的。基因治疗是从根本上纠正由于基因突变造成的蛋白功能缺失，而蛋白功能的缺失又造成视细胞的死亡及/或视力的下降。不解决基因突变这个根本性问题，感光细胞的凋亡，视力的下降在大多数情况下是很难完全避免的。提供再多的营养物质，都不会影响疾病的最终结局。这在理论上是很清楚的。其实美国一家和我有些渊源的专门从事神经保护药物开发的公司根据大量科学文献的报道结果，早在十多年前就开始了捷状神经营养因子治疗视网膜色素变性的临床试验。而且在1/2期试验中都发现了有视野变大或视力提高的少数例子。这使他们前后融资上亿美元并一直做到了3期临床。但3期临床试验结果证明这些改善都是一过性的，最终以失败告终。

现实中，有些国内医生出于对患者焦虑心情的考虑和理论上营养因子对变性细胞可能具有辅助支持作用的理解，进行了一些临床科研性免费治疗试验。其实只要是以安全可靠的科学方法谨慎进行，而不是以盈利为目的，这个也是可以理解的。最后的结果只能靠数据。而不是迷信某个权威的话。这也是美国捷状神经营养因子临床试验顺便带出的一个结论。

9、医院即将开展光遗传学的临床试验，您是否了解这类技术和国外有什么不同？理论上，这种技术可以让患者达到怎样的视觉效果？另外，请您介绍一下国外光遗传学技术的相关进展。

解答:目前，我还没有看到相关的临床前研究结果的报告，不知道应用哪种成视力基因。更不了解是临床1期还是1/2期试验，所以我无法做太多的评论。医院，由信用较好的权威专家主持的这类临床试验应该不会有太大的问题。目前国外的光遗传学基因治疗有至少三四个1/2期·临床试验在进行，都是比较主流的从绿藻中提取的成视力基因或对其改造而成的。目前国外的光遗传学基因治疗分为两大类，第一种是把低等生物的成视力基因转到神经节细胞，把神经节细胞变成能产生视觉冲动的光感受器细胞。然后通过视神经传到大脑皮层。产生视觉，第二种是通过电子设备放大通过光遗传学方法在神经节细胞产生的视信号。因为正常人的视细胞，有一亿多个，然而，神经节细胞只有几十万个，相差巨大。所以即使全部的神经节细胞都变成了视细胞，其视力和原本的视力相比，差别也是很大的，更不用说成视力的质量了。目前估计光遗传学基因治疗后的效果最好有可能从光感提高到0.1甚至更高一点。

10、请问庞教授：我是USH2a.Rpe39的病人，近期双眼视野进一步缩小至5度左右，雾感加大且畏光加重，双眼视力0.4左右，不知如何更好的控制。此类基因有否开展研究？

解答:其实不仅这两种基因存在这些现象，其它基因突变病人也是如此。你不管是先从夜盲到后期的白天视力下降，还是先白天视力下降，只要涉及到了白天看东西的锥细胞开始死亡，就会出现雾感加大且畏光加重。关于视野变小，因为杆细胞是在眼底的周边存在较多，随着比较敏感的杆细胞首先变性死亡，视野就越来越小。然后就只剩下了中间的黄斑部，也就是锥细胞。锥细胞是负责白天视力和色觉的。锥细胞开始死亡，就容易产生雾茫茳和畏光的情况。

雾感加大且畏光加重很可能是锥细胞开始死亡的表现，是病情已经开始恶化的共同现象，并非这个基因突变造成的特有现象。只不过如果有些病人是黄斑类的疾病，病变早期就是从锥细胞开始，不是从夜盲开始出现的。希望这类患者尽快到厦门眼科中心做相应的个性化遗传咨询，尽早知道延缓疾病发展的科学方法。目前USH2a突变引起的尤塞氏病/视网膜色素变性马上开始进行1/2期临床试验，估计效果还行。

11、有什么好的方法可以控制视野缩小和改善夜盲的症状

解答:要想控制视野缩小和改善夜盲的症状只有基因治疗一个根本方法。在基因治疗前，有一个好的用眼卫生习惯和生活习惯，也有辅助作用。这也是我进行遗传咨询的一个重要内容。在我的那个遗传咨询公共号上也都有详细的记载，这里我就不说了，大伙上看一下就可以了。如果自己不愿意去找的话可以叫群主和眼睛好的群友给你们发一下这些科普文章到群里。有条件的患者可以尽快到厦门找我做相关个性化咨询。

12、请问庞教授，国内全色盲2型大概什么时候能做临床实验，人数不够的话能不能适当放宽一下年龄，因为绝大部分2型都是静止的。

解答:中国的患者可能知道，我门有一个热心公益的年轻人赵轩，他专门建立一个全色盲的群。目前全色盲2型有正式基因诊断的病人还比较少，离临床试验的六十个人还差一些。我们争取六岁以上的患者直接加入国外正在进行的临床试验。我准备今年四五月份到美国开会时就和他们商定这个事情。在美国进行临床试验是有一定规则的。这个不是我能定的，一般临床一期做安全性试验时就是要求十八岁以上。安全性问题解决了以后可以放宽到六岁。但临床试验后期有可能一点点放宽到三岁。但是总体来讲不能太小，年龄太小术后观察评估都有问题。同时做这个手术对幼儿眼睛也是一个损害吧，不是说治疗年龄越小越好。

有人说这个全色盲二型大部分都是静止的，这么讲是不全面的。全色盲一型绝大部分是静止的，或者锥细胞变性非常慢。全色盲二型有些是有进展的，在我研究过相关动物模型上非常明显。现代OCT技术也证实了全色盲二型病人黄斑区锥细胞的变性变薄。但因为发展慢时间短，很多患儿家长对是否有进展，可能还没有足够的时间来观察确认，目前都是凭个人直觉。这个是可以理解的。但是全色盲二型比一型重，二型进展稍微快一点也是事实，患者需要严格按照医生指导学习和生活，尽量延缓疾病的发展进程。但是总体来讲全色盲和视网膜色素变性相比，进展要慢很多。

希望有全色盲的患者立即带着全部检查结果和病志到厦门眼科中心做相关治疗的遗传咨询并进入临床试验前自然史观察小组。希望大家知道，没有入组的患者不能直接进入国外的正式临床试验。

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