Audentestherapeutic

　摘要罕见病缺乏合适治疗方式和药物，一直是医疗领域的困境。而罕见病对于药物的巨大需求之下，亦存在着巨大的市场。本期，Audentes将会告诉我们，如何在这一领域充分发挥基因治疗的作用，寻求一席之地。翻译：刘文晓编辑：谢鸣洲审稿：周俊火视观点：周俊火石创造：firestone-link洞悉全球医健创新创业实践公司

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火视观点Audentestherapeutics是一家成立于年11月的私人持股生物技术公司，致力于研发新的针对罕见疾病的基因治疗技术以及产品的商业化，企业立志改善患者的生活。其商业模式非常地简单粗暴，基于罕见且严重疾病，进行下图的步骤：①开发治疗药物②融资→研发③再融资→将药品投入临床检验④成功上市→出售商品⑤收益领导团队这一模式看似简单，但实际操作难度不言而喻，这时就需要非常专业的领导团队。而Aduentes公司无论是从管理团队还是董事会，都具有极强的专业能力。1管理团队MatthewR.Patterson：总裁兼CEO，是Audentes的创始人。有20年的研究、开发以及商业化创新疗法的经验，并在多种体制的生物技术公司担任高级管理人。他曾在世界上最大的医疗保健专业投资公司OrbiMed任职并准确投资，为公司创造了价值，帕特森先生拥有敏锐的商业洞察力，丰富的公司管理、商业策划以及事务管理经验。NatalieHolles：首席运营官，科罗拉多大学分子生物学、细胞生物学以及发育生物学硕士，霍华德休斯医学研究所的研究员，拥有15年罕见疾病治疗领域的企业发展战略规划制定以及产品运营经验。TomSoloway：首席财务官，乔治城大学MBA，拥有20多年生命科学领域的企业融资、风投以及公司运营经验。SuyashPrasad：首席医疗官，英国泰恩河畔纽卡斯尔大学博士。英国皇家医学院（MRCP）以及皇家儿科、儿童健康医学院（MRCPCH）成员，在儿科、妇产科、医学理论研究等方面都获得过表彰；当选为皇家医学院院士，获得了皇家医学院办法的杰出贡献奖。拥有杰出的药物开发研究能力。2董事会JonathanSilverstein：圣地亚哥大学的工商管理硕士学位、法学博士以及丹尼森大学的经济学学士；世界上最大的医疗保健公司OribiMed的风投主管，曾被任命福布斯迈达斯列表的评委，担任过多个公司的董事会成员。LouisG.Lange：他在哈佛医学院以及华盛顿大学都是心脏病治疗的首席专家，医院医学教授，第一位分子心脏病学院士。曾创办了CVTherapeutics公司，担任董事长，首席执行官以及首席科学官，年带领公司通过1个IPO，研发了两种心血管药物(Ranexa、Lexiscan)并获得批准投入使用，到年该公司的销售额达到14亿美元。JonathanLeff：斯坦福商学院的MBA，迪尔菲尔德学院主席，美国风险资本协会董事会执行委员会成员（NVCA），主持NVCA的医疗创新和竞争力联盟（NVCA医疗）；哥伦比亚大学医疗中心的董事会顾问。Audentes患者社区Audentes认为患者是药品开发的重要合作伙伴甚至是教师，在药物开发，完善以及升级的整个过程中，患者，患者家庭以及疾病治疗宣传小组都有着不可或缺的作用。为了深入了解患者的情况以及使患者了解疾病的相关情况，Audentes开展了一些列活动，例如患者聚焦，疾病宣传会议，开发疾病中心网站，患者和医生的交流会，而且Audentes还接受所有患者的反馈。包括患者在内的所有人都可以登陆Audentes的宣传网站查阅患者治疗抗病故事以及Audentes的临床项目。这使得患者更加了解Audentes的药物开发原理以及其临床效果，从而加大了患者以及患者家属对Audentes药物的信心，进而增强了患者疾病的治疗效果，同时Audentes通过患者的反馈进一步改善药物从而更好地为患者服务。这是一个美丽的循环。合作与竞争Audentes拥有强大且全球化的合作伙伴，他们遍及疾病中心，科学研究以及医学界。例如：而它的竞争对手也不容小视，例如：①之前介绍过的SyrosPharmaceuticals，在年1月，获得毓承资本等投资。②基于Crispr-Cas9的基因编辑公司EditasMedicine，公司成立伊始，就获得了包括Polaris,ThirdRock等风投公司的投资。年8月，EditasMedicine宣布融资1.2亿美元，投资者包括比尔?盖茨和谷歌。年1月，在纳斯达克上市。③利用开发CRISPR-cas9基因编程技术治疗血液病、失明、先天性心脏病的等疾病的CRISPRTherapeutics。年12月，拜耳制药用万美元成为了CRISPRTherapeutics最大的股东，且计划5年将会投资后者至少3亿美元的资金。④基因编辑公司IntelliaTherapeutics。该公司主要致力于CRISPR/Cas9技术在治疗领域的发展，例如白血病、癌症等。年9月，完成万美元的B轮融资。公司

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火视观点目前，Audentes产业链主打四个项目：1AT用于治疗X连锁肌小管病变病（XLMTM），它由MTM1基因突变引起,是一种超罕见的，严重的，通过影响骨骼肌而使人衰弱的疾病，据统计，在世界上男性新生儿有1/的概率患此病。MTM1基因对于肌肉细胞成熟及保护是必需的，该基因突变导致肌管蛋白缺乏或者功能障碍。载体携带MTM1正常拷贝导入肌管蛋白增加并改善了疾病症状。Buj-Bello等人的早期研究表明，刚分娩的肌管蛋白缺陷小鼠经腺病毒载体系统导入正常MTM1基因后，肌管蛋白表达水平增加，肌肉结构得到改善，肌肉萎缩逆转，改善了肌肉强度，并增加了存活率。2AT用于治疗Crigler-Najjar综合征（CN），它由单基因突变引起，是一种罕见的先天性的常染色体隐性遗传疾病，会导致患者血液胆红素升高、不可逆的神经系统损伤甚至死亡。据统计，在世界上新生儿大约有1/的概率患此病。患此病的新生儿的预期寿命为30年。目前，Audentes研发的AT是一种携带正常的UGT1A1基因的AAV载体。在该疾病的小鼠模型的临床前数据可知，AAV-UGT1a1可以显著降低小鼠的胆红素水平。甚至在肝脏细胞中，胆红素的水平仅仅为正常水平的五到百分之八。Audentes使用单剂量的AAV-UGT1a1注入小鼠体内，小鼠体内的血清胆红素表现出持久的降低。血清胆红素水平是一个重要的临床检测标志，它可以直接检测AT的易用性和可靠性。3AT用于治疗儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT），它一种由CASQ2基因调控的遗传性疾病，患者常表现为心律失常。据统计，全球有超过人患CASQ2基因突变引起的CPVT疾病。还有其它的基因突变导致CPVT附加类型。目前，没有CASQ2-CPVT的治疗方法。Audentes研发的AT是一种携带正常的CASQ2基因拷贝的AAV病毒，将其导入心肌细胞进而使肌集钙蛋白2长期表达而达到治疗目的。通过恢复CASQ2蛋白水平，心脏得以维持正常心跳频率。4AT用于治疗庞贝氏症，一种罕见的遗传性疾病，患者病症表现为肌无力和呼吸障碍。据统计，在世界上新生儿的患病概率为1/。Audentes研发的AT是一种携带正常的GAA基因拷贝的AAV病毒，GAA基因给药后酸性α-葡萄糖苷酶得以重新正常表达。酸性α-葡萄糖苷酶水平改善了该疾病相关症状。利用腺病毒导入酸性α-葡萄糖苷酶基因后，GAA基因敲除小鼠的心脏和骨骼肌GAA活性显著增加、膈肌收缩力增强、心肌糖原降低、左心室重量降低以及射血分数提高.公司

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1.基因治疗市场与相关公司情况。

基因治疗市场在年以来呈增长态势，研发型公司融资额超过6亿美元，包括IPO、VC直投等方式，Celgene、Bayer、Pfizer、Sanofi等大药厂也通过合作研发或者市场权利买断等方式向基因治疗领域投资。年是基因疗法界最重要的一年，年年全美10家基因疗法企业创造了约20亿美元的价值。

UniQure公司最早生产基因制剂——超级罕见病脂蛋白酯酶缺乏症（LPLD）药物格利贝拉（Glybera）。这是一种用于乳糜微粒分解酶再造的基因制剂，被誉为首例基因疗法。SparkTherapeutics公司用于治疗由基因突变所致的夜盲症SPK-RPE65已经获得FDA的突破性疗法认证。

BluebirdBio的主要产品是用于肾上腺脑白质营养不良（ALD）的Lenti-D和用于重型β-地中海贫血和镰状细胞病的LentiglobinBB。AvalancheBiotchnologies是一家专注于眼科疾病基因治疗的生物技术研发型公司，主要在研产品是治疗湿性眼底黄斑变性、糖尿病黄斑水肿及其后的视网膜静脉阻塞的AVA-。

AppliedGeneticTechnologiesCorp在研产品线包括基因治疗X染色体连锁的视网膜劈裂症（XLRS）、先天性色觉障碍（ACHM）和X连锁视网膜色素变性（XLRP）等。Celladon主要在研产品MYDICAR是利用基因疗法治疗SERCA酶缺乏症的心衰患者。Audentes公司研发出四种针对罕见疾病的治疗药物。

2.从罕见病角度入手，开拓一片蓝海。

Audentes公司已经研发出四种针对罕见疾病的治疗药物，且皆已完成小鼠模型实验甚至狗模型实验，正在临床检验中。从技术角度来看，该公司拥有腺病毒基因搭载技术，可以安全地将健康基因导入病变细胞。

这种基因搭载技术相对其它基因技术（例如CRISPR-Cas9）更为准确，更为高效，且不会产生+/-或者+/+甚至错误剪切的情况出现。从市场角度来看，心动过速、庞贝氏症、X连锁肌小管病变病等罕见病尚无药效较好的产品，开发对应产品可以很好地填补市场空白。

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