基因治疗视网膜遗传病的成功取决于治疗时机

本文根据RP之光爱心联盟报道改写。

近二十年前，一种基因疗法使Lancelot恢复了视力，Lancelot是一种出生时患有致盲疾病的Briard犬，是由RPE65基因突变造成的。这为旨在治疗失明的基因治疗领域带来了希望和进步，最终美国FDA于年批准了一项改善Leber先天性黑蒙（LCA）患者视力的基因疗法药物，用于治疗与兰斯洛特所表现的情况密切相关的一种罕见的遗传性失明症。它代表了FDA批准的第一个遗传性疾病基因疗法。

基因疗法提供了RPE65基因的功能性拷贝，改善了患者的视力，使他们能够以一种他们从未有过的方式体验世界。但问题在于，这些改善将持续多久，视力细胞的渐进性退化是否已随着治疗而停止。

在发表于《分子疗法》(MolecularTherapy)杂志上的一篇新论文中，宾夕法尼亚大学(UniversityofPennsylvania)的研究人员重新研究了犬科动物，以更多地了解决定基因疗法结果的因素;这一次，他们治疗的狗处于疾病的晚期，也就是人类患者更有可能接受治疗的时间点。他们发现，当超过63%的光感受器细胞仍然存在但没有功能时，提供这种疗法的狗取得了巨大的成功。这种治疗的效果似乎是终生的，而且逐渐恶化的情况得到了遏制。但对于那些在接受治疗前失去了一半以上感光细胞的狗来说，尽管它们的视力在短期内恢复了，但病情似乎仍在继续恶化。

其实这种现象在几年前的人类临床试验中就已经被这些医生和科学家们观察到：患者治疗前如果残存的视细胞较多（正常数的63%），基因疗法后获得的疗效就持续的较久（6年时疗效仍比较稳定，是治疗前的几千倍）。反之，治疗前如果残存的视细胞较少（正常数的28%），基因治疗后获得的疗效就持续的较短（4年多以后，治疗后获得的视功能随着视细胞的消亡而逐渐消失）。

宾夕法尼亚大学兽医学院的GustavoD.Aguirre说:“我们小组和其他人的早期研究表明，如果你在视网膜退化的时候治疗这种疾病，无论是人还是狗，这种退化都会持续下去。”“尽管短期内视力有所提高，但这种情况还是发生了。我们想进一步了解视网膜退行病变的程度，以确定是否会产生持久的影响”。幸运的是，实验室获得的数据可以帮助回答这个问题。

此前的研究显示，在狗很小的时候就对其进行RPE65基因突变的治疗，可以终生改善其视力和视网膜健康。但是患有LCA的人，其中许多人在生命的头十年已经失去了视觉细胞，在疾病的早期阶段接受基因治疗的可能性更小。年，人们首次对狗和人类患者的治疗有效期提出了质疑和担忧。年，对接受基因治疗的患者进行的研究显示，即使患者的视力继续得到改善，多年后，治疗区域的光感受器仍在继续丧失。

为了更多地了解治疗如何在以后的时间点维持视网膜的结构及形态健康，Aguirre，Gardiner及其同事转向受相同基因突变影响的狗。“我们在狗的治疗之前，期间和之后的各个时间点都有成像数据，”该研究的第一作者，宾夕法尼亚大学实验室动物资源小组的一名兽医医生KristinGardiner说。在整个这些时间点比较狗眼上的“标志”，使用来自称为光学相干断层扫描（OCT）的专门成像测试的数据，并将其与来自治疗和未治疗动物的视网膜组织病理学数据进行比较，“您可以评估视网膜不同层的厚度和治疗时间的关系“，加德纳说。外核层的厚度是有多少感光细胞仍存活的主要指标，因此是细胞水平下眼睛健康的精确数据。

当接受治疗的狗保留了63%或更多的正常感光细胞时，这种疗法的效果是持久的。阿吉雷说:“治疗可以永远停留在这个阶段。

但是，当狗在接受治疗时，光感受器细胞只剩下不到63%的时候，尽管接受了基因治疗，这种渐进性退化仍在继续。“如果你从表面上看这个阶段，狗是看得见的;他们看起来很好，”阿盖尔说。“但如果你观察他们视网膜的微地形，你会发现他们的表现并不好。”

不幸的是，当患者达到这个阈值水平时，他们(包括狗和人)可能仍然相对年轻，这导致人们担心，接受基因治疗后视力改善的患者可能不会持续终生。研究人员表示，这一发现强调了在基因治疗的同时考虑辅助治疗的重要性，基因治疗的目的是纠正潜在的基因突变。他们目前正在测试其他预防细胞死亡的疗法。

庞继景医生表示，虽然残存视细胞的多少很多时候和病人的年龄有关：年龄越小，视细胞越多；但也和很多其他因素有关：如致病基因的突变位点，用眼卫生习惯和全身生活习惯及健康状态。所以才能看到图2中16岁的患者比23岁的患者残存视细胞数要少（28%：60%）。

庞医生在过去的十几年里，根据小鼠动物模型的类似实验结果，一直主张对残存视细胞较少的中晚期患者，在进行弥补缺陷基因的基因替代疗法的同时，联合进行抗凋亡基因疗法；也就是通过恢复缺失的功能性蛋白奠定抗凋亡的基础；通过抗凋亡药物减缓视细胞凋亡速度；通过延长了生存时间且因基因疗法恢复了视功能的残存视细胞维持长久疗效。这将是延长中晚期LCA2患者疗效持续时间的一个新的研究方向。在国家自然基因的帮助下，他们团队将从明年开始进行这方面的联合基因治疗尝试！

希望进一步了解视网膜遗传病的相关知识及基因治疗进展，请