血管生成相关因子在早产儿视网膜病外周循环

选自中华围产医学杂志,,19(07)

随着近20年围产医学的发展，早产儿存活率呈上升趋势[1]，但存活者早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）的发生率也在增高。ROP是一种发生在早产儿和低出生体重儿中的视网膜血管增生性疾病，在世界上许多国家是儿童失明的主要原因。年我国16医院的随机抽查统计显示，ROP发生率为11.27%[2]。ROP是一个多因素综合作用的疾病，确切病因尚不清楚，早产、低出生体重及不合理氧疗是目前公认的高危因素。尽管临床一直致力于控制早产儿吸氧浓度及吸氧时间等导致ROP发生的危险因素，但在全球范围内重度ROP总数量及发生率仍在不断增加[3,4,5]。因此，对于ROP，早期诊断和治疗至关重要。ROP的早期诊断目前主要靠眼底筛查，各国都建立了ROP眼底筛查的制度和标准，均是根据出生体重和胎龄制定ROP筛查对象及筛查时间。眼底筛查是有创操作，容易引起感染，而且由于反复筛查，使得ROP筛查成本增加，造成不必要的浪费。另外，眼底筛查有时相对于ROP发生的时间偏晚，容易导致ROP发现及治疗的不及时。因此，寻找更为简便的ROP诊断方法是众多学者的研究目标。由于ROP为血管增生性疾病，在ROP发生过程中有很多血管生成相关因子参与，所以是否能根据外周血中血管生成相关因子的变化情况警示ROP的发生成为近年来的热点问题。

早产儿通常于出生后数周，眼底才会出现明显的ROP病变。ROP的病理过程分为2个阶段：第一阶段，生后处于相对高氧环境，阻碍了正常的视网膜血管的发育，甚至发育成熟的视网膜血管出现消退闭塞，这一阶段大致发生在纠正胎龄30~32周；第二阶段，低氧诱导的视网膜新生血管形成并增生紊乱，严重时造成视网膜脱落及失明，这一阶段开始于纠正胎龄32周以后。在这2个阶段中有大量的血管生成相关因子参与。现就外周循环中血管生成相关因子的表达变化与ROP的关系进行综述。

一、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）

1.VEGF的生物学特性及其与ROP的关系：

VEGF属于肝素结合生长因子，人体内VEGF主要包括5种，即VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子（placentalgrowthfactor，PlGF）。其中VEGF-A被最早发现，通常被默认为VEGF。VEGF通过与其受体（VEGF受体-1、VEGF受体-2）结合激活细胞内信号蛋白（如蛋白激酶C、有丝分裂原激活蛋白激酶等）而发挥生物学效应—促进血管新生。在视网膜中，血管内皮细胞、胶质细胞及视网膜色素上皮细胞均可分泌VEGF。VEGF基因的不同剪切可产生不同的表型，从而具有不同的生物学效应，而其mRNA的剪切受大量细胞因子的影响，比如缺氧诱导因子-1（hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）-1及其他血管生成相关因子和激素等。VEGF在低氧和炎症刺激时分泌增多。

VEGF被认为在ROP中起中心调控作用，其血清及眼内的表达水平在ROP不同病理阶段都呈动态变化[6,7,8]。第一阶段：氧分压升高抑制VEGFmRNA表达，从而使VEGF表达下降，进而抑制VEGF对血管形成的促进作用，导致血管内皮细胞凋亡和血管闭塞；第二阶段：低氧刺激VEGF过表达，从而导致大量视网膜新生血管形成、增生紊乱。

2.血清VEGF水平的变化及其与ROP的关系：

既往已有大量关于循环、组织中VEGF及其受体表达变化与ROP关系的研究。一项研究纳入74例胎龄32周或出生体重g的患儿，测定其生后4~6周的血清VEGF水平，发现ROP组的血清VEGF水平明显高于非ROP组[（.3±.87）与（.81±.03）pg/ml，P=0.03][9]。另一项研究对早产儿生后第2、3、4~5周的血清VEGF及可溶性VEGF受体-1进行连续测定，发现非ROP组生后血清VEGF水平逐渐上升，而ROP组血清VEGF水平随日龄增加而降低（生后20dVEGF水平低于生后10d）；同时，生后20d的血清VEGF水平可作为预测严重ROP发生的一项指标，非ROP组、无需干预的ROP组、需要干预的ROP组的血清VEGF值分别为（~）、（~）和（~）pg/ml，P0.；但是可溶性VEGF受体-1水平与ROP的发生无明显关联[10]。国内研究发现，ROP组早产儿纠正胎龄31周时血清VEGF水平明显高于非ROP组[（±）与（±）pg/ml，P=0.]，提示早产儿纠正胎龄31周时VEGF在血清中高表达是ROP的危险因素[11]。也有研究发现ROP患儿出生时脐血VEGF水平较对照组低[（.6~）与.5（.6~.2）pg/ml，P=0.][12]。Velez-Montoya等[13]比较了5期ROP患儿与对照组（足月、出生体重正常的先天性白内障患儿）的房水、玻璃体、视网膜下积液及外周血浆中VEGF水平，发现ROP患儿房水及玻璃体的VEGF水平明显升高，而手术时采集的外周血浆中VEGF水平却与对照组差异无统计学意义。

但另一些研究发现VEGF水平与ROP发生无相关性。Peirovifar等[14]发现，3期及以上的ROP患儿生后4~6周外周血中VEGF表达与非ROP组差异无统计学意义[（.35±.43）与（.52±.92）pg/ml，P=0.]。另一项研究测定了胎龄32周ROP患儿脐血中的VEGF，发现脐血VEGF水平与ROP的发生没有明显关联[（.77±.41）与（.06±.61）pg/ml，P=0.63）][15]。不同的研究所得结果不同，可能与各研究纳入的研究对象、样本大小、ROP分型及测定VEGF水平的时间不同等有关。

二、IGF-1

1.IGF-1的生物学特性及其与ROP的关系：

IGF-1是一种营养依赖性因子，对体格生长及出生体重有着重要的调节作用，而视网膜血管的正常发育也需要IGF-1的存在。IGF-1通过与IGF-1受体结合发挥作用，而至少有6种IGF结合蛋白能对其生物学特性进行调节。其中胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-likegrowthfactorbindingprotein，IGFBP）-1及IGFBP-3对胎儿生长调节最重要。但它们的功能相悖，IGFBP-1可降低血清中IGF-1的生物学活性，而IGFBP-3结合IGF-1则可延长其在循环中的半衰期。血清IGF-1水平随着胎龄增长而上升，晚孕期显著上升，早产儿体内IGF-1水平可因生后失去母体来源的IGF-1而下降。

视网膜发育过程中IGF-1与VEGF发挥协同作用[16,17]。如果生后IGF-1的全身水平持续降低，正常血管生长就会受到抑制，并造成视网膜血管低氧，而低氧又会诱发VEGF在视网膜的表达上调，从而促进视网膜病理血管新生。动物研究发现，即便有足够的VEGF，IGF-1基因敲除小鼠视网膜上因缺乏IGF-1，视网膜血管的生理性形成仍会受到阻碍[18]。

2.血清IGF-1水平的变化及其与ROP的关系：

临床流行病学研究显示，生后IGF-1的低血清水平对ROP的发生有预测作用。一项研究测定74例胎龄32周或出生体重g的患儿生后4~6周的血清IGF-1水平，发现ROP组血清IGF-1水平低于非ROP组（P=0.）[9]。早产儿纠正胎龄30~33周期间，血清IGF-1水平每增加5ng/ml，增殖性ROP危险性减少45%；在纠正胎龄33周时血清IGF-1浓度≤33ng/ml，则ROP、支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）、脑室内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎等早产儿并发症的发生风险增加2.2倍[19]。一项为期5年的前瞻性研究纳入出生体重g和/或胎龄32周的患儿，从出生开始每周检测1次外周循环中IGF-1直至纠正胎龄40周，发现ROP患儿生后第3周血清IGF-1水平明显较非ROP组降低，且校正胎龄后差异仍具有统计学意义（P0.05），IGF-ng/ml预测ROP的敏感度达90%[20]。随后扩大样本测定患儿出生第3周血清IGF-1值，研究结果与前期[20]一致，即ROP患儿生后第3周血清IGF-1水平较非ROP组明显降低，进一步将第3周血清IGF-1水平与临床因素进行关联，发现第3周血清IGF-1水平与体重增长呈正相关，在机械通气、BPD、动脉导管未闭、生后3周罹患败血症及需要氧疗、输血、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）治疗的患儿中均偏低[21]。国内研究也发现，早产儿生后第l周或纠正胎龄31周时IGF-1在血清中的低表达与ROP的发生相关[22]。

对于脐血中IGF-1水平与ROP是否存在相关关系尚有争论。有研究认为脐血中IGF-1水平低可提示ROP的发生，脐血IGF-1水平越低则患儿的ROP越严重；同时IGF-1水平与出生体重及胎龄相关[12]。但另一项关于脐血IGF-1水平与ROP关系的研究却得出不同结果。该研究发现ROP患儿脐血IGF-1水平与胎龄、性别、出生体重相匹配的非ROP患儿差异无统计学意义[（20.05±7.29）与（21.5±7.91）ng/ml，P=0.5][15]。研究结果的不同可能与研究的人群、胎龄等不同有关。

目前国际上的体重-IGF-1-新生儿ROP（weight-IGF-1-neonatalROP，WINROP）系统采用生后的一些生物学指标及临床因素（包括IGF-1血清水平、生后体重增长等）预测2期以上重度ROP的发生，已在多个国家地区进行验证，预测重度ROP的敏感度可高达%，同时也有预测轻度ROP的作用[23,24,25,26]。

早产儿生后血清中IGF-1持续低表达提示发生ROP的风险增高，因此认为提高外周循环中IGF-1水平可预防ROP的发生。输注血浆可作为提高外周循环中IGF-1水平的方法之一。Dani等[27]对既往入院胎龄29周早产儿进行Logistic回归分析，显示生后第1周输注2次及以上的新鲜冰冻血浆可降低ROP的发生，考虑新鲜冰冻血浆富含IGF-1及IGFBP-3，因而在输注后血清中IGF-1及IGFBP-3浓度上升，降低了ROP发生风险。但该研究为回顾性研究，因而缺乏早产儿外周循环中的IGF-1水平。

三、EPO

1.EPO的生物学特性及其与ROP的关系：

EPO是一种糖蛋白，通过与受体结合发挥相应作用，低氧可诱导其表达。EPO可刺激骨髓干细胞促使红细胞成熟和分化，同时对血管内皮细胞有刺激增殖作用并促使血管形成。EPO由缺氧调节，并且该调节发生在mRNA水平上，缺氧条件下HIF-1结合于EPO的启动子和增强子区，启动EPO转录。EPO也是视网膜血管新生中的一个关键因子。虽然EPO与VEGF在视网膜上的表达均受缺氧诱导而升高，以促使视网膜血管新生，但EPO是通过独立的通路起作用。有研究同时测定了糖尿病患者玻璃体液中的EPO和VEGF，结果提示EPO、VEGF的高表达是糖尿病视网膜病的独立危险因素，而EPO与糖尿病视网膜病的相关性更高[28]。体外实验显示，如果阻断EPO表达，可使ROP模型小鼠的视网膜新生血管形成受到阻碍，且可抑制玻璃体液的内皮细胞增殖，从而证实EPO是视网膜血管形成的重要因子，且独立于VEGF发挥作用。

2.EPO水平及其与ROP的关系：

有研究测定了27例4期ROP患儿玻璃体液中EPO及VEGF的浓度，发现EPO在病变眼中明显增高（P0.05），同时与VEGF的浓度呈正相关，提示EPO在ROP的发生中起关键作用[29]。

目前临床用重组人促红细胞生成素（re







































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