MicroRNA对视网膜功能的影

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MicroRNAs（miRNAs）是一类单链，内生性，长度为20-24核苷酸的非编码RNA，在很多基本的生物学过程中起到很重要的作用。既往已经有很多研究表明miRNAs在视网膜的发育过程和视网膜变性疾病中起到重要的作用。miR-是miR-/96/群（miRC）中的一员，是视网膜里表达最丰富的miRNAs之一，在视网膜发育中很有可能有很重要的作用。因此为了研究miRNA-对视网膜功能的影响，研究者构建了miRNA-KO的小鼠模型来研究这两者的关系。

MiRNA-在脊椎动物中高度保守（图1A），在C57/BL6J小鼠视网膜中检测发现miRNA-的表达在胚胎阶段较低，在出生后明显增加（图1B），表明miRNA-可能主要是在出生后对视网膜发育起作用。用qPCR检测，与WT相比发现KO小鼠中miRNA-完全不表达，miRNA-96和miRNA-几乎没有受影响（图1C）。与WT小鼠相比，KO鼠的眼底与荧光造影结果是正常的（图2A和2B）。而OCT上也没有表现出明显的改变（图2C）。但统计分析发现KO小鼠的IS/OS层比WT小鼠更薄（图2D）。说明敲除miRNA-对小鼠的视网膜结构没有很大的影响，只对IS/OS层有影响。

图1.A.不同物种间miRNA-的保守性B.miRNA-在WT小鼠中动态表达模式C.miRC成员在KO小鼠视网膜中的表达水平

图2.A.WT和KO小鼠的眼底

B.WT和KO小鼠的的荧光造影

C.WT和KO小鼠的的OCT

D.WT和KO小鼠的IS/OS层厚度

对其进行ERG的检测，发现出生30天的KO鼠视杆和视锥的功能均下降（图3A-I）。而其8月龄时视网膜功能也是明显下降的（图4）。说明敲除miRNA-会降低小鼠的视网膜功能。

图3.出生30天KO小鼠的视网膜功能A.-2.2logcd·s/m2光强的暗适应反应B,C.WT和KO小鼠相应光强的a，b波的比较D.-0.3logcd·s/m2光强的最大混合反应E,F.WT和KO小鼠相应光强的a，b波的比较G.0.65logcd·s/m2光强的明适应反应H,I.WT和KO小鼠相应光强的a，b波的比较图4.8月龄KO小鼠的视网膜功能A.暗适应反应B,C.WT和KO小鼠相应光强的a，b波的比较D.最大混合反应E,F.WT和KO小鼠相应光强的a，b波的比较G.明适应反应H,I.WT和KO小鼠相应光强的a，b波的比较

研究者继续检测多个光感受器细胞特异性基因的表达水平，发现在KO鼠出生7天时，Prpb2和Opn1sw表达下降50%，其他基因表达水平与WT相似（图5A-F）。而在第42天时，发现大部分基因，包括Rho,Prpb2,Opn1mw,Opn1sw和Gnat2,表达均明显下降（图5A-F）。

图5.KO小鼠视网膜中感受器特异性基因的表达水平

为了确定视网膜里哪个基因或者基因调节系统受到影响，研究者进行了全视网膜的RNA转录组的测序分析。将KO小鼠与WT小鼠进行比较，总共发现了个差异表达的基因（图6A），其中有8个基因是与人类视网膜变性类疾病相关。Gpm6,Nyx,和Trpm1与先天性静止性夜盲相关。Cdb3和Cfb与黄斑营养不良相关。Mkks,Mfrp,和Rgr分别和Bardet-Bied综合征，小眼球，视网膜色素变性相关。利用GO对这些差异表达基因进行生物信息学分析发现在KO小鼠中一些视觉系统通路受到影响（图6B）。并计算分析miRNA-的候选靶基因，发现5个候选的基因，Arrdc3,Ezr,Gja3,Fign,和Stard13,在KO小鼠视网膜中表达都明显升高（图6C）。

图6.视网膜的RNA测序和生物信息学分析A.KO和WT小鼠视网膜里差异表达的基因B.通路分析C.候选靶基因分析

综上所述，miRNA-在维持视网膜功能上有着重要的作用。

参考文献：

WuKC,ChenXJ,JinGH,etal.DeletionofmiR-LeadstoRetinalDysfunctioninMice.Investigativeophthalmologyvisualscience.;60:-.

点评

医院邹绚

视觉系统功能的正常运行依赖于基因的精确表达，现在科学家已发现了数百个基因与视觉功能相关，我们也正处于一个开始探索基因调控、基因致病机制的一个黄金时代。

MicroRNA(miRNA)是近年来发现的普遍存在于生物基因组的非编码蛋白质的单链小RNA,长约22个核苷酸.它们通过在转录后和翻译水平调节基因表达而调控生理和病理过程。在眼部组织表达的miRNA有百余种，而miR-/96/簇是一组在视网膜中高度表达的感觉器官特异性miRNA，它在视网膜发育、分化和光感受器功能活动中发挥作用,并与眼部炎症、肿瘤、视网膜色素变性等疾病存在密切的联系。它们的失调与视网膜退行性疾病有关。因此，提高我们对miRNA调控基因网络的理解，对我们将来探索治疗退行性疾病有重要意义。而本研究通过miRNA-KO的小鼠模型，来研究miR-/96/簇中miRNA-对视网膜功功能的影响，发现其在维持视网膜功能上起着非常重要的作用。也提示了miR-/96/簇可能通过基因调控在视网膜变性的病因和发病过程中扮演重要的角色。该结果也有助于研究者进一步的研究。

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