指南速览Alport综合征诊断和治疗

本文来源：选自《中华肾脏病杂志》,,34(3):-.

Alport综合征（Alportsyndrome）亦称遗传性进行性肾炎，临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现。该病由编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3~α5链的基因COL4An（n=3，4，5）基因突变所致。约85%的Alport综合征患者是COL4A5或COL4A5和COL4A6两个基因突变导致的X连锁显性遗传型Alport综合征（X-linkedAlportsyndrome，XLAlport综合征，OMIM），其中男性患者病情较重，40岁前肾衰竭的比例达90%，女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传型Alport综合征，其中以常染色体隐性遗传型Alport综合征（autosomalrecessiveAlportsyndrome，ARAlport综合征，OMIM）患者为主，几乎均在30岁前出现肾衰竭。为进一步提高和规范临床对Alport综合征的诊断和治疗，在广泛征求国内相关儿科专家及部分肾内科专家意见的基础上，结合国际上对该病的诊疗意见，形成如下推荐建议。

本推荐建议涵盖Alport综合征的诊断、Alport综合征的治疗、Alport综合征的管理三大内容，本文仅就诊断部分进行阐述，感兴趣读者可点击左下角阅读全文处进行全文阅读。

Alport综合征的诊断

（一）临床表现

1．血尿：

血尿是Alport综合征患者最常见的临床表现，为肾小球源性。几乎%的XLAlport综合征和ARAlport综合征患者具有镜下血尿。62%的XLAlport综合征男性患者、66%的ARAlport综合征患者有发作性肉眼血尿。

2．蛋白尿：

通常在疾病早期不出现或极微量，但随年龄增长出现并不断加重，甚至发展至大量蛋白尿。

3．终末期肾脏病（end-stagerenaldisease，ESRD）：

XLAlport综合征男性患者肾脏预后极差，近90%的患者在40岁之前发展至ESRD，而有18%的XLAlport综合征女性携带者在41岁后发生ESRD，对于ARAlport综合征患者，发生肾衰竭的中位年龄为22.5岁，常染色体显性遗传型Alport综合征（autosomaldominantAlportsyndrome，ADAlport综合征，OMIM）患者临床表现相对轻些。

4．感音神经性耳聋：

病变发生于耳蜗部位，最初累及高频区，故难以察觉，进行纯音测听才可发现，耳聋呈进行性加重，随年龄增长逐渐累及全音域，甚至影响日常对话交流。XLAlport综合征男性发生感音神经性耳聋较女性多，且症状严重。

5．眼部异常：

对Alport综合征具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变。其中，黄斑周围斑点状视网膜病变较常见，需要用视网膜摄像的方法观察，病变通常不影响视力，但会随肾功能减退而进展；前圆锥形晶状体需借助眼科裂隙灯检查，可表现为进行性近视度数加深，病变和早期肾衰竭相关。

（二）家族史

家族史对于Alport综合征的确诊、患者预后评估以及病患家庭遗传咨询十分重要，判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图外，要尽量对先证者父母乃至全家系成员留取晨尿进行尿沉渣检查。需注意Alport综合征存在新发突变（denovo），即这部分患者没有血尿、肾衰竭等肾脏疾病家族史，Alport综合征中新发突变的比例在10%以上，因此即便没有明显的肾脏疾病家族史也不要仅依据这一点除外Alport综合征的诊断。

（三）肾活检组织检查

Alport综合征患者肾活检组织光镜下的常规病理染色和免疫荧光检查均缺乏具诊断价值的病理改变。电镜下肾小球基底膜极不规则、肾小球基底膜弥漫性增厚或增厚与变薄相间、致密层撕裂分层、篮网状改变是诊断Alport综合征的"金标准"。然而，此典型超微结构仅见于约60%的Alport综合征患者。需注意以下几点：

1.年幼的Alport综合征男性患者、任何年龄的女性患者及个别成年男性患者的肾小球基底膜可表现为弥漫性变薄，厚度仅nm左右；

2.同一XLAlport综合征家系的受累成员肾小球基底膜超微结构改变不一致；

3.某些不典型家系依据肾脏病理确诊为Alport综合征，但不能确定其遗传方式。

（四）组织基底膜Ⅳ型胶原α链免疫荧光学检查

应用抗Ⅳ型胶原不同α链的单克隆抗体，在肾活检以及简单易行的皮肤活检组织进行免疫荧光学检查，可用于诊断XLAlport综合征患者、筛查基因携带者以及判断遗传型，见表1。需注意：

表1Alport综合征患者皮肤和肾脏组织基底膜中Ⅳ型胶原α链表达特点

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抗原

肾小球基底膜

肾小囊

远曲小管基底膜

皮肤基底膜

正常情况

抗α3(Ⅳ)单抗

阳性

阴性

阳性

阴性

抗α4(Ⅳ)单抗

阳性

阴性

阳性

阴性

抗α5(Ⅳ)单抗

阳性

阳性

阳性

阳性

XLAlport综合征（男性）

抗α3(Ⅳ)单抗

阴性

阴性

阴性

阴性

抗α4(Ⅳ)单抗

阴性

阴性

阴性

阴性

抗α5(Ⅳ)单抗

阴性

阴性

阴性

阴性

XLAlport综合征（女性）

抗α3(Ⅳ)单抗

间断阳性

阴性

间断阳性

阴性

抗α4(Ⅳ)单抗

间断阳性

阴性

间断阳性

阴性

抗α5(Ⅳ)单抗

间断阳性

间断阳性

间断阳性

间断阳性

ARAlport综合征

抗α3(Ⅳ)单抗

阴性

阴性

阴性

阴性

抗α4(Ⅳ)单抗

阴性

阴性

阴性

阴性

抗α5(Ⅳ)单抗

阴性

阳性

阳性

阳性

1.若抗α5（Ⅳ）单抗在皮肤基底膜染色为阴性，可确诊为XLAlport综合征；

2.由于某些确诊的XLAlport综合征患者或基因携带者可有基底膜α5链的正常表达（大约30%），因而抗α5单抗染色阳性，并不能除外Alport综合征的诊断；

3.无症状的基因突变携带者，通常皮肤的α5链免疫荧光检查阳性。此外，进行皮肤或肾脏组织基底膜染色检测时，务必要同时设置阳性对照，如α1（Ⅳ）或α2（Ⅳ）链染色，以保障该项检测项目的诊断价值。

（五）基因检测

检测Alport综合征致病基因是确诊该病、确定遗传型和携带者的有效手段，也是产前诊断的必备检查。不同基因突变可导致不同的遗传方式，如表2。Alport综合征患者及其家系申请进行基因检测的指征包括：

表2不同基因突变所致的遗传型

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遗传方式

发病率

致病基因

XLAlport综合征

约85%

COL4A5或COL4A5和COL4A6半合子突变或杂合突变

ARAlport综合征

约15%

COL4A3或COL4A4纯合或复合杂合突变

ADAlport综合征

少见

COL4A3或COL4A4杂合突变

1.产前基因诊断；

2.判断遗传型；

3.临床诊断不清；

4.患者或其家属要求。

（六）诊断标准

主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者具有以下任一条即可疑诊Alport综合征：

1.Alport综合征家族史；

2.无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史；

3.耳聋、圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。

主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者符合以下标准任一条即可确诊Alport综合征：

1.肾小球基底膜（GBM）Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜（EBM）Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常；

2.肾组织电镜示GBM致密层撕裂分层；

3.COL4A5基因具有一个致病性突变或COL4A3或者COL4A4基因具有两个致病性突变。

建议对每一Alport综合征家系均进行遗传型诊断，以利于对先证者进行预后评估和先证者及其家系进行遗传咨询。进行遗传型诊断可借助系谱图分析、组织（肾组织和/或皮肤组织）基底膜α（Ⅳ）链免疫荧光染色以及COL4An基因分析，见图1。

注：*对于组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查或肾活检组织电镜检查或COL4An（n=3，4，5）基因检测正常的患者，并不能完全除外Alport综合征。有条件进行皮肤组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查者，建议首先进行该项检查。如果该项检查结果异常，则诊断为X连锁显性遗传型Alport综合征；如果该项检查结果正常，建议进行肾活检和/或基因检测。基因检测结果的判断最好由具备临床遗传学知识的医生进行

▲图1Alport综合征诊断流程图

（七）鉴别诊断

1．与导致持续性家族性血尿的疾病鉴别：

可以分为两大类，首先肾小球源性血尿，病因包括薄基底膜肾病（thinbasementmembranenephropathy，TBMN）、家族性IgA肾病、非肌性肌球蛋白重链9基因（myosin，heavychain9，non-muscle，MYH9）相关疾病、致密物沉积病、家族性溶血尿毒症性综合征等。其次非肾小球源性血尿，病因包括常染色体显性遗传性多囊肾、镰状细胞贫血病、家族性高钙尿症或家族性尿石症等。

2．与导致肾衰竭合并耳聋的疾病鉴别：

MYH9基因相关疾病、肾单位肾痨、Bartter综合征、MELAS综合征、Fabry病、腮-耳-肾综合征（Branchio-oto-renalsyndrome）、Townes-Brock综合征、CHARGE综合征、Kallmann综合征、Muckle-Wells综合征等。

3．与导致GBM分层的疾病鉴别：

MYH9基因相关疾病、Pierson综合征、Nail-patella综合征、Frasier综合征、Galloway-Mowat综合征、CD基因突变等。