首个治疗线粒体疾病的基因疗法的上市申请

　

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年9月17日/医麦客新闻eMedClubNews/--年9月15日，GenSightBiologics宣布向欧洲药品管理局（EMA）递交其主要产品LUMEVOQ?的上市许可申请（MAA）。

GenSightBiologicsSA是一家临床阶段的生物制药公司，致力于发现和开发针对视网膜神经变性疾病和中枢神经系统疾病的创新基因疗法。GenSightBiologics的产品线利用了两个核心技术平台：线粒体靶向序列（MTS）和光遗传学，以帮助保护或恢复患有盲目性视网膜疾病的患者的视力。

▲BernardGilly

联合创始人兼首席执行官

积极的实验数据

Lenadogenenolparvovec（商品名：LUMEVOQ?，rAAV2/2-ND4）针对由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON），LHON的症状主要表现在视网膜神经节细胞（RGC）上。ND4基因通常位于线粒体中，合成ND4蛋白，该基因突变会导致视网膜神经节细胞（RGC）中的线粒体功能失常，RGC不再能够将视觉信号传送到大脑中，导致患者失明。LUMEVOQ?利用一种线粒体靶向序列(MTS)专利技术平台（该技术来源于巴黎视觉研究所的研究），特异性地解决线粒体内的缺陷，即缺陷基因被插入细胞中进行有效表达，然后，通过特定的线粒体靶向序列运输到线粒体，以恢复缺失或缺陷的线粒体功能。LUMEVOQ?于年及年被EMA及美国食品和药物管理局（FDA）授予治疗LHON的孤儿药称号。年7月6日，GenSightBiologics公布了一项长达3年的长期随访数据，共有61名患者纳入CLIN06的研究，受试者的一只眼睛接受LUMEVOQ?治疗，另一只眼睛接受假性注射。3年的长期随访结果与前期结果一致，经LUMEVOQ?注射后，患者双眼持续改善。最佳矫正视力(BCVA)较最低点有显著的临床改善。LUMEVOQ?具有良好的耐受性，治疗过程中没有没有发生严重的不良事件，也没有由于眼部事件而发生中断。没有出现与研究治疗或研究程序相关的系统性严重不良事件或中断。这是基因疗法领域首次递交的治疗线粒体疾病的上市申请，EMA的决定将于年下半年公布。GenSight计划于年下半年向FDA递交生物制品许可申请（BLA）。▲GenSightBiologics公司研发管线

线粒体遗传病：LHON

LHON是一种罕见的母系遗传性线粒体遗传病，其特征是视网膜神经节细胞变性，导致足以引起失明的严重且不可逆转的视力丧失，主要累及青少年和青年人。

LHON表现为单眼突发无痛性中心视力丧失以及另一只眼的随后受累。这是一种对称性疾病，功能性视觉恢复较差。97%的患者在视力丧失发作不到一年的时间里双眼受累，而25%的病例双眼同时发生视力丧失。LHON每年在美国和欧洲估计导致至名患者失明。

国内对这一疾病发起挑战的是中国武汉的纽福斯生物科技有限公司（下称“纽福斯”）。年5月15日，纽福斯在第23届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）线上年会及视觉与眼科研究协会（ARVO）线上年会上，公布了两项利用重组人腺相关病毒注射液(NFS-01，rAAV2-ND4)治疗LHON的临床研究数据，结果振奋人心。

基因疗法与眼科疾病

一直以来，遗传性视网膜疾病(IRDs)都被认为是基因治疗理想的疾病领域，因为大多数导致疾病的基因突变已经被确认，而且眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。且临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。

最常见的IRDs是视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲症(ACHM)和X连锁视网膜劈裂症(XLRS)。

年FDA批准的第一个基因疗法，voretigeneneparvovec(Luxturna;SparkTherapeutics)，就是用于治疗成人或儿科患者RPE65双等位基因突变引起的IRD。该疗法于年11月获得欧洲药品管理局(EMA)批准。

因此，各大药企正在开发中的大多数基因疗法也都集中在这些领域上。此外，针对视网膜血管疾病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的基因疗法也在开发中，尽管这些病症与单一遗传缺陷无关，但通过基因疗法改造的细胞可以产生阻断致病途径的蛋白质。

▲图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery年初，根据IQVIA工作人员在NatureReviewsDrugDiscovery发表的报告，年眼科总市场销售额为亿美元，占整个医药市场的2.8％。过去5年，市场的复合年增长率(CAGR)为6.17％。目前的眼科市场以眼部血管生成修饰化合物为主，在财年(FY)，全球销售额达到98亿美元，占眼科总市场的35％。根据年1月发表于NatureReviewsDrugDiscovery杂志上的一篇关于基因疗法在治疗眼科疾病方面的应用的文章，我们可以知道约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。

▲图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery

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