惟视资讯关于眼病基因治疗,你想知道的

　

编者按：

年，美国FDA批准第一个基因治疗生物药物，Luxturna（Voretigeneneparvovec），用于治疗RPE65相关性Leber先天性黑矇，这为基因治疗领域带来了巨大的鼓舞。近期，基因组编辑技术的发展显著提高了准确编辑真核细胞基因组的能力。可编辑的核酸酶，特别是CRISPR/Cas系统，已被广泛应用于眼部疾病的基因工程疗法研究中。那么，目前眼部疾病的基因治疗领域有哪些方法？眼部疾病的基因治疗又面临怎样的挑战和机遇呢？澳洲的Guei-SheungLiu等为我们带来了解答。

基因治疗在不同眼病的临床开展现状

1.遗传性眼病

Leber先天性黑矇：年美国FDA批准Luxturna（Voretigeneneparvovec）用于治疗RPE65相关性II型LCA；

无脉络膜症：AAV2-介导基因增强治疗无脉络膜症的I/II期临床试验表明基因疗法有应用前景；

Leber遗传性视神经病变：采用线粒体同位素基因治疗，以拯救LHON患者的线粒体呼吸链缺陷。年Vignal等I/II期临床试验报道了15名患者单次玻璃体内注射升高剂量的rAAV2/2-ND4后2年的安全性和耐受性；

视网膜色素变性：临床试验尝试采用基因增强和光遗传疗法治疗不同类型的RP，包括MERTK-相关性RP，PDE6B-相关性RP和RPGR-相关性X-连锁RP；

全色盲：研究CNGA3和CNGB3基因治疗的多个I/II期临床试验于年开始，评估其治疗全色盲的安全性和有效性；

X-连锁视网膜劈裂：研究RS1基因治疗的两项I/II临床试验目前正在进行中，预计将于年至年完成；

其它遗传性眼病：目前治疗ABCA4相关性Stargardt病和MYO7A相关性Usher1B型综合征的几项I/II期临床试验正在进行中。

2.非遗传性眼病

开角型青光眼：I期临床试验表明，局部使用专门针对编码β2-肾上腺素能受体的ADRB2基因的小干扰RNA（siRNAs），能够显著降低人类的IOP；

湿性AMD和DME：通过病毒或非病毒载体递送抗血管生成蛋白或非编码RNA干扰效应分子。抗血管生成蛋白包括使用VEGF受体-1的可溶性同种型（sFLT-1）靶向VEGF或通过使用色素上皮衍生因子和内皮抑素/血管抑制素拮抗其活性。RNA干扰采用小RNA分子（例如短发夹RNA或siRNA）靶向促血管生成的mRNA，以阻碍基因表达或限制基因翻译。

研究向应用转型的问题

目前阻碍基因治疗研究向临床转型的因素包括：缺乏准确有效的基因检测方法；插入突变、转基因和病毒载体在眼中长期表达的遗传毒性等风险；对疾病的最佳治疗时机尚不明确；如何保持治疗的长期有效性；高昂的费用。

新前沿——基因组编辑

传统的基因治疗主要是将功能性基因添加整合到细胞中，不去除缺陷基因，不能修复潜在的疾病病理生理。而基因组编辑通过靶向DNA双链断裂（DSBs）刺激内源性细胞修复，从而达到彻底修复缺陷基因，如CRISPR/Cas疗法。这使其成为由具有极度特异性空间和化学计量表达的缺陷基因引起的一系列遗传性眼病的更适宜的治疗方法。

基因组编辑的伦理学——敲黑板！！！

前段时间各大媒体、朋友圈被“编辑婴儿”刷屏。伦理学一直是基因组编辑治疗的热点问题。其中，最重要的担忧是基因编辑带来的“传代效应”。另外，基因组编辑若被用于增强非健康相关的特征，如智力和外观等，则将带来更多的伦理问题。临床试验的启动者必须认识到他们获得临床批准所需要经历的复杂法律法规，并且各国之间的法律法规差异很大。因此，进展或禁止治疗性基因组编辑干预的法律立场可能不完全符合是否应用特定基因组编辑的伦理争论。

展望

综上，尽管在过去几十年基因治疗在眼科领域取得了实质性进展，特别是临床试验方面，但其临床转型及应用依然任重而道远。

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